癌癥靶向藥物：讓基因組中“搗亂”分子保持沉默

從開(kāi)刀到化療，從民間偏方到進(jìn)口“神藥”，人們談癌色變，癌癥患者及其家人煎熬難耐。時(shí)下，癌癥靶向治療藥物備受推崇，這些藥物的工作原理是什么?如何減輕或修復(fù)導(dǎo)致癌癥的基因組損傷?

近日，武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李楓教授團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院北京基因組所呂雪梅研究員合作，在腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域的國(guó)際權(quán)威雜志《癌癥研究》上在線發(fā)表論文稱，他們發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶(KDM4B)在腫瘤細(xì)胞中扮演重要角色，或?yàn)榘┌Y治療找到一個(gè)全新靶點(diǎn)。

一類隨機(jī)“跳躍”的重復(fù)序列

什么原因會(huì)造成基因組受損或突變，進(jìn)而誘導(dǎo)癌癥發(fā)生?

研究表明，人的基因組中存在一類可以“跳躍”的重復(fù)序列，在漫長(zhǎng)的歷史演變中擴(kuò)增或者改變位置。這種序列稱為轉(zhuǎn)座子，其中有一類RNA轉(zhuǎn)座子，又稱為逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，以RNA為媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)座，其復(fù)制方式通常被形容為“復(fù)制—粘貼”模式，即首先通過(guò)轉(zhuǎn)錄合成RNA中間體，再以該RNA為模板逆轉(zhuǎn)錄合成DNA并整合入基因組其他位置。

轉(zhuǎn)座子于基因組而言，是一把雙刃劍。“跳躍”在基因組的進(jìn)化中起到了重要作用，而隨機(jī)無(wú)序的“跳躍”會(huì)破壞基因組，造成不穩(wěn)定性，進(jìn)一步損傷基因組，導(dǎo)致基因突變。

通俗來(lái)說(shuō)，這種“跳躍”好比在道路上開(kāi)車，在恰當(dāng)時(shí)間、合適位置進(jìn)行正確超車，既可提高通行效率也有益于道路暢通。若在道路中隨意穿行、強(qiáng)行超車、別車，就會(huì)造成道路擁堵，甚至交通癱瘓，此時(shí)，就得尋求外力幫助。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子就是基因組中的“搗亂”分子，它們?cè)交钴S，基因組損傷越大。

抑制KDM4B，減輕基因組損傷

近年研究表明，逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在腫瘤組織中拷貝數(shù)增加，而且更活躍，但其調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)功能還不是很清楚。LINE-1就是其中一種，它在基因組中含量較大，平時(shí)是沉默狀態(tài)，但在腫瘤細(xì)胞中卻顯得比較活躍。

在武漢大學(xué)博士生向瑩為第一作者、李楓教授和呂雪梅研究員為共同通訊作者的論文中，課題組發(fā)現(xiàn)KDM4B是LINE-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，并驅(qū)動(dòng)功能活躍的LINE-1在基因組中跳躍，引起DNA損傷以及基因組的不穩(wěn)定，從而可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究還首次揭示了KDM4B對(duì)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的調(diào)控，并與基因組不穩(wěn)定聯(lián)系起來(lái)，從全新角度解釋了KDM4B在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的致病分子機(jī)理。

KDM4B能催化“H3賴氨酸9三甲基化(H3K9me3)”這一組蛋白的去甲基化反應(yīng)，在乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中均有高表達(dá)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中所扮演重要角色。李楓課題組系統(tǒng)性分析了H3K9me3在全基因組元件中的分布，結(jié)果顯示很大部分富集在LINE-1元件，而受KDM4B調(diào)控的H3K9me3主要分布在功能活躍的LINE-1上。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)度表達(dá)KDM4B后的H3K9me3去甲基化，會(huì)導(dǎo)致LINE-1拷貝數(shù)、轉(zhuǎn)座活性和DNA損傷程度增加，而使用KDM4B抑制劑，能減輕LINE-1介導(dǎo)的DNA損傷。

鹵水點(diǎn)豆腐，一物降一物。KDM4B通過(guò)激活LINE-1促進(jìn)DNA損傷，反過(guò)來(lái)抑制KDM4B也可減少LINE-1介導(dǎo)的DNA損傷。

李楓表示，他們團(tuán)隊(duì)的研究目標(biāo)就是不斷找尋癌癥治療的靶點(diǎn)，一個(gè)一個(gè)去攻克，而對(duì)KDM4B的功能抑制，就是又一個(gè)全新靶點(diǎn)。

李楓介紹，世界范圍內(nèi)，癌癥治療的靶點(diǎn)已找到不少，靶向治療藥物也成為研究熱點(diǎn)。目前，在不開(kāi)刀、不化療情況下，已有通過(guò)靶向治療讓人體腫瘤細(xì)胞逐步減少甚至檢測(cè)不到的案例。

下一步，他們將開(kāi)展KDM4B抑制劑的動(dòng)物試驗(yàn)、小鼠癌癥模型驗(yàn)證，驗(yàn)證其作為靶標(biāo)在腫瘤治療中的可行性和安全性，為人體臨床研究做準(zhǔn)備。