【技術(shù)】中科院上海有機所&九洲藥業(yè)氟化學(xué)技術(shù)新突破，論文榮登OPRD封面

日前，浙江九洲藥業(yè)（603456）股份有限公司和中科院上海有機所合作在國際著名有機合成工藝研發(fā)領(lǐng)域權(quán)威期刊《Org. Process Res. Dev》刊發(fā)研究論文：SulfoxFluor的工藝改進與生產(chǎn)。該成果由浙江九洲藥業(yè)股份有限公司周曉聰博士和中科院上海有機所胡金波研究員課題組合作完成。

一、 SulfoxFluor試劑的開發(fā)

脫氧氟化反應(yīng)是合成有機氟化合物的重要手段之一，被應(yīng)用于許多含氟藥物活性分子的合成當(dāng)中。經(jīng)過多年的發(fā)展，已經(jīng)有多種商業(yè)化的脫氧氟化試劑被合成出來，但能用于工業(yè)化的試劑較少。因此，發(fā)展高效、安全和易得的脫氧氟化試劑兼具學(xué)術(shù)和工業(yè)價值，引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注。

2019年，中科院上海有機所胡金波研究員課題組報道了一種新型脫氧氟化試劑SulfoxFluor（圖1）。該試劑性質(zhì)穩(wěn)定，具有較高的反應(yīng)活性，在DBU促進下反應(yīng)10–30min即可實現(xiàn)各類醇的脫氧氟化反應(yīng)，同時具有較好的氟化/消除選擇性，副產(chǎn)物少。該試劑具有很廣的底物范圍，還能用于糖類化合物、甾體和艾地苯醌等生物活性分子的后期氟化修飾。

圖1. SulfoxFluor作為脫氧氟化試劑

SulfoxFluor的原有合成工藝如圖2所示，從對氯苯磺酰氯出發(fā)，經(jīng)還原、氯代、氧化和氟氯交換四步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。

圖2. SulfoxFluor的原有合成路線

然而該路線存在以下幾個問題：

（1）第一步：反應(yīng)溶劑用量較大，且反應(yīng)結(jié)束后需要蒸去大量水，操作復(fù)雜能耗大；蒸干水后需要用EtOH萃取對氯苯亞磺酸鈉三次，溶劑成本高；固體投料，不方便操作；總體來說，這步反應(yīng)操作極其繁瑣，生產(chǎn)成本較高；

（2）第二步：反應(yīng)需要過量的 SOCl2 ，三廢較多；非均相反應(yīng)，難以監(jiān)測反應(yīng)進度；反應(yīng)結(jié)束后有副產(chǎn)物NaCl固體生成，增加了后處理難度使得對氯苯亞磺酰氯變質(zhì)風(fēng)險增加；

（3）第三步：這一步屬于氧化反應(yīng)，在80 ℃ 下反應(yīng)放熱難以控制，放大有風(fēng)險；可能要用到無水氯胺T，使用前需減壓高溫或用甲苯分水法除掉水，另外這一步可重復(fù)性差，可重復(fù)性探究也是本論文的研究重點；

（4）第四步：氟氯交換產(chǎn)率過低，僅為80%，并且存在原料轉(zhuǎn)化不完全導(dǎo)致分離困難等問題。

對反應(yīng)路線進行分析可知，對氯苯亞磺酰氯的合成是此路線的關(guān)鍵和難點。通過比較，作者采用氯化苯亞磺酸的方法制備苯亞磺酰氯，并在原有路線基礎(chǔ)上進行了改進，改進后的工藝如圖3所示。

圖3. 改進后的合成路線

二、SulfoxFluor的工藝優(yōu)化

1、對氯苯亞磺酸的合成工藝研究

首先，作者對對氯苯亞磺酸的合成工藝研究進行了探究（表1），重點研究了溶劑的用量。將對氯苯磺酰氯2溶解于1V 的THF后滴加到反應(yīng)容器中，水的用量從10V減少至5V，反應(yīng)幾乎無變化，收率保持一致，將反應(yīng)從59.2g放大至177.6g，產(chǎn)率依舊高達92%。

表1. 對氯苯亞磺酸的合成工藝研究

對氯苯亞磺酰氯4的合成是本工藝的研究重點（表2），作者研究了SOCl2用量對反應(yīng)的影響，當(dāng)其用量從3.0當(dāng)量減少至1.5當(dāng)量時，通過 1H NMR 監(jiān)測發(fā)現(xiàn)原料6都能轉(zhuǎn)化完全。

表2. 對氯苯亞磺酰氯的合成研究

2、氨亞基替磺酰氯5的合成工藝研究

由于對氯苯亞磺酰氯4穩(wěn)定性較差，故完全后無需分離，在減壓濃縮除去溶劑和SOCl2后，作者用甲苯帶蒸將4中殘余的酸性化合物除干凈后再參與下一步反應(yīng)。實驗結(jié)果表明，除酸后反應(yīng)可重復(fù)性十分好，并且無需對氯胺T進行除水操作。投入105.6g對氯苯亞磺酸，經(jīng)兩步反應(yīng)可以得到151.44g氨亞基替磺酰氯，產(chǎn)率為69%。

圖4. 氨亞基替磺酰氯5的合成工藝研究

此外，研究發(fā)現(xiàn)對氯苯亞磺酰氯中殘留的少量酸性成分對反應(yīng)可重復(fù)性有十分大的影響，若不進行除酸操作，將會有大量對氯苯磺酰氯副產(chǎn)物生成。

圖5. 少量酸性成分對反應(yīng)的影響

3、氨亞基替磺酰氟1的合成工藝研究

氨亞基替磺酰氟1的合成是本工藝的最后一步，先前工藝存在產(chǎn)率低，反應(yīng)時間長等問題。作者將溫度升高至45℃，3h內(nèi)原料即可全部轉(zhuǎn)化完全。另外，作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物SulfoxFluor在乙腈中溶解度較低，在反應(yīng)完全后通過加入2V水溶解無機鹽，減壓濃縮除去乙腈后產(chǎn)物即析出，抽濾烘干就可得到目標(biāo)產(chǎn)物SulfoxFluor，反應(yīng)收率高達97.5%。

表3. 氨亞基替磺酰氟1的合成工藝研究

三、SulfoxFluor的應(yīng)用

SulfoxFluor作為脫氧氟化試劑具有成本低、反應(yīng)條件溫和以及副反應(yīng)少等優(yōu)勢，在含氟藥物分子的合成中具有廣闊的應(yīng)用前景。2020年，王洋教授課題組使用SulfoxFluor作為脫氧氟化試劑，實現(xiàn)了一種氟取代氮雜環(huán)丁酮的高效合成，該化合物具有很好的微管蛋白阻聚活性(Eur. J. Med. Chem. 2020, 197, 112323)。

圖6. SulfoxFluor的應(yīng)用

撰稿人：周曉聰

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