和K藥搶地盤！國產(chǎn)PD-1征戰(zhàn)美國，恒瑞跑步進(jìn)場(chǎng)，百濟(jì)、君實(shí)只差“臨門一腳”

國產(chǎn)PD-1決戰(zhàn)海外市場(chǎng)日趨白熱化。

恒瑞醫(yī)藥（600276）（600276.SH）近日宣布，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦）（下稱“雙艾組合”）的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）已經(jīng)正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理，適應(yīng)癥為用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。

這是繼百濟(jì)神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）的替雷利珠單抗（商品名：百澤安）、君實(shí)生物（01877.HK；688180.SH）的特瑞普利單抗（商品名：拓益），以及信達(dá)生物（01801.HK）的信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒）之后，第4款獲得美國FDA受理的國產(chǎn)PD-1抑制劑。

(資料圖片)

但截至目前，尚未有一款國產(chǎn)PD-1抑制劑闖關(guān)成功。其中，2022年3月，美國FDA拒絕了信迪利單抗用于治療新診斷的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)，此后信達(dá)生物并未就信迪利單抗向美國FDA提交新的上市申請(qǐng)。君實(shí)生物和百濟(jì)神州則于近期分別宣布，美國FDA已經(jīng)完成了對(duì)其PD-1藥物的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查。

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查是美國FDA審批藥物的必要程序，此前受疫情影響，百濟(jì)神州和君實(shí)生物的現(xiàn)場(chǎng)核查被迫數(shù)次推遲。此次美國FDA完成核查，意味著特瑞普利單抗和替雷利珠單抗距離“出海”成功只差“臨門一腳”。

在同質(zhì)化競(jìng)爭與醫(yī)保降價(jià)的壓力下，PD-1抑制劑在國內(nèi)市場(chǎng)已經(jīng)“卷”到了盡頭。

民生證券研報(bào)援引的PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，2018年，國內(nèi)PD-(L)1產(chǎn)品總銷售額呈快速增長趨勢(shì)。2019-2021年樣本醫(yī)院的總銷售額分別為2.4億元、11.01億元和20.77億元，復(fù)合年增長率超過100%，但到了2022年，這一數(shù)字為22.23億元，增長率下降到7%。

為了尋求新的市場(chǎng)增量，國產(chǎn)PD-1們的“戰(zhàn)火”正在向海外市場(chǎng)蔓延。

恒瑞醫(yī)藥PD-1“新打法”

卡瑞利珠單抗之于恒瑞醫(yī)藥，是一款具有劃時(shí)代意義的創(chuàng)新藥。

卡瑞利珠單抗于2019年5月獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，截至目前已經(jīng)在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤5大瘤種中獲批了9個(gè)適應(yīng)癥，其中8個(gè)適應(yīng)癥已被納入國家醫(yī)保目錄。

雖然在獲批時(shí)間上稍晚于君實(shí)生物、信達(dá)生物，但恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗放量十分迅速，一度超越默沙東（MRK.US）的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”），成為國內(nèi)銷售額最高的PD-1抑制劑。

2021年年報(bào)顯示，卡瑞利珠單抗銷售量141.43萬瓶，如果以集采中標(biāo)價(jià)格2928元/瓶計(jì)算，卡瑞利珠單抗2021年為恒瑞醫(yī)藥帶來了超41億元的收入，而恒瑞醫(yī)藥2021年的整體營收為259.06億元。

不過，醫(yī)保降價(jià)和對(duì)手窮追猛打帶來的壓力如影隨形。2020年年底，卡瑞利珠單抗以85%的價(jià)格降幅通過醫(yī)保談判，醫(yī)保談判價(jià)格執(zhí)行的第一年（2021年），卡瑞利珠單抗的銷售收入第一次出現(xiàn)同比下降。

相比之下，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗追趕勢(shì)頭卻十分迅猛。2023年上半年，替雷利珠單抗在中國市場(chǎng)的銷售收入達(dá)到18.36億元，這一數(shù)字在上年同期為12.51億元，同比增長約46.8%。目前，替雷利珠單抗在中國已經(jīng)獲批11項(xiàng)適應(yīng)癥，趕超恒瑞醫(yī)藥，成為獲批適應(yīng)癥數(shù)量最多的國產(chǎn)PD-1抑制劑。

恒瑞醫(yī)藥亟需尋找一個(gè)新的打法。

與其他Biotech或者正在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)藥企相比，創(chuàng)新藥管線的積累是恒瑞醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)之一。截至目前，恒瑞醫(yī)藥獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的1類新藥數(shù)量為14個(gè)，是國內(nèi)企業(yè)中最多的，這給了恒瑞醫(yī)藥探索PD-1聯(lián)合用藥的機(jī)會(huì)。

此次在美國進(jìn)行申報(bào)的“雙艾”組合便是卡瑞利珠單抗聯(lián)合用藥的一個(gè)重要嘗試。

阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市。目前獲批的適應(yīng)癥涉及胃癌、肝細(xì)胞癌等疾病領(lǐng)域。

據(jù)恒瑞醫(yī)藥披露，“雙艾組合”此次在美國的BLA申請(qǐng)，是基于一項(xiàng)國際多中心3期臨床研究，研究結(jié)果顯示，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達(dá)到22.1個(gè)月，為目前已公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵研究中位OS最長的治療方案。

基于上述研究成果，“雙艾”已經(jīng)于今年初在國內(nèi)獲批用于一線治療晚期肝細(xì)胞癌，是全球首個(gè)獲批用于治療晚期肝細(xì)胞的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥的組合。

根據(jù)恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)信息統(tǒng)計(jì)，在卡瑞利珠單抗已經(jīng)獲批的9個(gè)適應(yīng)癥中，有5個(gè)是聯(lián)合治療方案。

恒瑞醫(yī)藥方面對(duì)表示，卡瑞利珠單抗目前在研項(xiàng)目大多數(shù)為聯(lián)合用藥研究，比如聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱、阿帕替尼治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處癌；聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于早期或局部晚期三陰性乳腺癌新輔助治療等。

“聯(lián)合治療已成目前臨床開發(fā)研究的趨勢(shì)。得益于近二十年在腫瘤領(lǐng)域的深入布局，恒瑞產(chǎn)生了多個(gè)小分子靶向藥物，以及與腫瘤免疫相關(guān)的新分子，這為內(nèi)部產(chǎn)品組合療法的研究探索奠定了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，也是恒瑞一個(gè)很大的優(yōu)勢(shì)。通過進(jìn)一步的免疫療法聯(lián)合小分子靶向藥物甚至抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），以及免疫+免疫組合的探索，有望為患者帶來更優(yōu)效的治療方法。”恒瑞醫(yī)藥方面表示。

和K藥搶食

事實(shí)上，在“出海”道路上探索聯(lián)合用藥的國產(chǎn)PD-1廠家不只有恒瑞醫(yī)藥。

君實(shí)生物的特瑞普利單抗有兩項(xiàng)BLA申請(qǐng)正在接受美國FDA審評(píng)，一項(xiàng)是聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療；另一項(xiàng)則是單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療的二線及以上治療。

此外，2022年12月和2023年2月，歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和保健品管理局（MHRA）還分別受理了特瑞普利單抗的上市許可申請(qǐng)（MAA），受理的適應(yīng)癥均為聯(lián)合治療方案。

君實(shí)生物方面對(duì)表示，特瑞普利單抗至今已在全球（包括中國、美國、東南亞及歐洲等地）開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的40多項(xiàng)由公司發(fā)起的臨床研究。正在進(jìn)行或已完成的關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究在多個(gè)瘤種范圍內(nèi)評(píng)估特瑞普利單抗的安全性及療效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌及皮膚癌等。

“我們的整體策略就是盡可能地達(dá)到歐美的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而在全世界范圍內(nèi)，包括中東、南美等地區(qū)獲批，為之后的廣覆蓋提供基礎(chǔ)。”君實(shí)生物CEO李寧此前對(duì)表示。

但國產(chǎn)PD-1抑制劑“出征”海外市場(chǎng)，必須要直面K藥和百時(shí)美施貴寶（BMY.US）的納武利尤單抗（俗稱“O藥”）的競(jìng)爭。

一名醫(yī)藥行業(yè)的投資人對(duì)指出，PD-1抑制劑作為一種具有廣譜性的抗癌藥，適應(yīng)癥的選擇和拓展是非常重要的。

K藥是目前全球銷售額最高的PD-1抑制劑，財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2023年上半年，K藥實(shí)現(xiàn)120.65億美元銷售額，極有可能在今年取代艾伯維（ABBV.US）的修美樂，成為新一代“藥王”。截至目前，K藥在美國獲批的適應(yīng)癥超過40項(xiàng)，是覆蓋瘤種最多的PD-1抑制劑。

要在K藥的廣覆蓋下找到空白的治療市場(chǎng)，并搶占市場(chǎng)先機(jī)，對(duì)“后來者”而言并不容易。

百濟(jì)神州的替雷利珠單抗目前在美國申報(bào)進(jìn)度最靠前的適應(yīng)癥為食管鱗癌的二線治療，而早在2019年，K藥便在美國獲批用于二線治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)患者。

君實(shí)生物特瑞普利單抗則是世界上第一款獲批用于鼻咽癌治療的PD-1抑制劑，此次“闖關(guān)”美國FDA如果順利，將會(huì)填補(bǔ)K藥的空白領(lǐng)域。

2018年，K藥獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療先前接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者，不過這是一項(xiàng)二線療法的適應(yīng)癥。與K藥的適應(yīng)癥相比，恒瑞醫(yī)藥所申報(bào)的阿帕替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法優(yōu)先級(jí)更高。

默沙東也曾嘗試將肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥推向一線治療，但2022年8月，默沙東與衛(wèi)材（ESALY.US）聯(lián)合宣布，K藥聯(lián)用侖伐替尼一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的3期研究未達(dá)到總生存期和無進(jìn)展生存期的雙重主要終點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：