Mesoblast的啟示：中國(guó)干細(xì)胞企業(yè)能否迎風(fēng)而上？

2024年12月18日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)了Mesoblast公司骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）產(chǎn)品Ryoncil（remestemcel-L-rknd），用于治療2個(gè)月及以上兒科患者的類固醇難治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。這一消息鼓舞了整個(gè)干細(xì)胞行業(yè)的士氣，打破了干細(xì)胞不能成藥的謠言。

干細(xì)胞藥物是超脫于小分子藥物之外的一類新的藥物，產(chǎn)品復(fù)雜而且有多種活性，其成藥之路存在著諸多困難和不確定性。2013年，Mesoblast（2004年成立）從Osiris（1992年成立）手中接過(guò)remestemcel的接力棒，并孤注一擲將其推向上市，用了將近12年的時(shí)間。如果疊加Osiris在加拿大和新西蘭市場(chǎng)的努力，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞藥物拿到美國(guó)FDA的認(rèn)可，至少花費(fèi)了20年的時(shí)間。

拓寬視野 沿著成功者的軌跡堅(jiān)定不移

不同于現(xiàn)有藥物比較成熟的成藥性評(píng)價(jià)體系，MSCs由于其動(dòng)態(tài)變化性、作用復(fù)雜性、體內(nèi)監(jiān)測(cè)難等特點(diǎn)導(dǎo)致其藥效可預(yù)測(cè)性低，作用機(jī)制不明確。因此，在MSCs的成藥性研究中，如何解決體外效價(jià)指標(biāo)與臨床療效相關(guān)性差、藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)無(wú)法解釋藥效作用機(jī)制等問(wèn)題，是橫亙?cè)诋a(chǎn)品上市前的重要難題。

實(shí)際上，Mesoblast同樣在這方面屢次碰壁。Mesoblast前2次向FDA提交的臨床上市申請(qǐng)，都被FDA否決了。FDA在回復(fù)中反復(fù)提及效力測(cè)定和藥學(xué)的問(wèn)題。盡管Mesoblast準(zhǔn)備了詳細(xì)且具有說(shuō)服力的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（這些研究主要有275研究、GVHD 001/002研究和280研究，涵蓋多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的500多例患者），并且取得了非常不錯(cuò)的臨床效果。

Mesoblast此前提出的干細(xì)胞作用機(jī)制（Mechanism of Action，MOA）是，干細(xì)胞通過(guò)下調(diào)促炎細(xì)胞因子、增加抗炎細(xì)胞因子，將自然產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞招募到相關(guān)組織中，來(lái)對(duì)抗與多種疾病相關(guān)的炎癥過(guò)程。

MSC通過(guò)TNF-α介導(dǎo)活化NF-kB而發(fā)揮免疫抑制作用，并通過(guò)siRNA干擾技術(shù)驗(yàn)證了降低或敲除TNFR1會(huì)降低MSC的淋巴細(xì)胞抑制能力，不同表達(dá)水平的TNFR1與細(xì)胞的淋巴細(xì)胞抑制能力成一定的相關(guān)性。因此，Mesoblast將TNFR1作為Remestemcel生物功能的放行指標(biāo)，并且在臨床試驗(yàn)中觀察到了TNFR1表達(dá)水平與臨床治療效果的相關(guān)性。

干細(xì)胞修復(fù)損傷、調(diào)控免疫，是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。如何在如此復(fù)雜的過(guò)程中找到標(biāo)志性物質(zhì)，提出合理的作用機(jī)制模型，并將其MOA與臨床結(jié)果形成充分必要條件，是中國(guó)干細(xì)胞藥企在提交NDA申請(qǐng)（New Drug Application）前必須解決的問(wèn)題。

虛懷若谷 剖析研判尋找差距

FDA生物制品評(píng)估與研究中心（CBER）主任Peter Marks博士表示：“Ryoncil的批準(zhǔn)標(biāo)志著細(xì)胞療法在治療危及生命的疾病方面取得了歷史性進(jìn)展，尤其是面對(duì)目前治療選擇有限的兒童患者。Ryoncil的獲批充分體現(xiàn)了FDA致力于支持開(kāi)發(fā)安全有效，并能顯著改善患者生活質(zhì)量的創(chuàng)新療法。”

這反映了藥監(jiān)當(dāng)局對(duì)創(chuàng)新藥物的態(tài)度，解決未被滿足的臨床需求。我們或許應(yīng)該在臨床方案的制定上多花些心思，不跟風(fēng)、不盲從，選擇合適的臨床策略，有效挖掘潛在的臨床獲益或受益人群，最大程度爭(zhēng)取藥監(jiān)當(dāng)局的支持。

我國(guó)干細(xì)胞企業(yè)能否借著Mesoblast的東風(fēng)順勢(shì)而上，獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的認(rèn)可，則需要企業(yè)多問(wèn)自己幾個(gè)問(wèn)題，評(píng)估自己在工藝穩(wěn)定性、臨床研究與藥效學(xué)研究等方面的差異，計(jì)算我們還有多長(zhǎng)的路要走？

首先，工藝穩(wěn)定性方面，是否找到合適的關(guān)鍵質(zhì)量屬性？能否實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞產(chǎn)品的規(guī)模化生產(chǎn)？

其次，臨床研究方面，是否制定了合適的臨床策略，是否有合理的臨床設(shè)計(jì)方案，能否拿到強(qiáng)有力的臨床支持?jǐn)?shù)據(jù)？

再次，藥效研究方面，作用機(jī)制研究是否經(jīng)得起推敲？是否找到了合適的藥效學(xué)指標(biāo)，并能在臨床數(shù)據(jù)中得到證實(shí)？

創(chuàng)新引領(lǐng)  推動(dòng)行業(yè)未來(lái)發(fā)展

作為干細(xì)胞制藥領(lǐng)域的杰出代表, 九芝堂美科(北京)細(xì)胞技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱九芝堂美科）在中國(guó)干細(xì)胞成藥道路上持之以恒，不斷探索，矢志不渝地走在科技創(chuàng)新與品質(zhì)卓越的最前沿。

九芝堂美科深知，工藝影響療效，影響臨床進(jìn)度，甚至影響未來(lái)的商業(yè)模式。九芝堂美科在美國(guó)Stemedica公司的干細(xì)胞技術(shù)基礎(chǔ)上，不斷創(chuàng)新，突破自我，建立了自己的核心競(jìng)爭(zhēng)力——特殊的低氧培養(yǎng)工藝及國(guó)際領(lǐng)先的規(guī)模化擴(kuò)增能力，解決了制約行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。目前，九芝堂美科具備從單一骨髓來(lái)源生產(chǎn)1000萬(wàn)份成品的擴(kuò)增能力（每份成品為5000萬(wàn)個(gè)細(xì)胞）,積累了百余批干細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)了間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品優(yōu)異的批間一致性。

藥品質(zhì)量之于干細(xì)胞制藥企業(yè)，就如同基石之于大廈，是企業(yè)生存與發(fā)展的根本。九芝堂美科始終將細(xì)胞質(zhì)量視為企業(yè)的生命線，在堅(jiān)實(shí)的工藝基礎(chǔ)上，建立了完善的質(zhì)量管理體系及標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)控方案（鑒別、效力、質(zhì)量、純度和劑型等）。公司送檢了4個(gè)不同供者來(lái)源的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞庫(kù)、制劑、原液、高代次產(chǎn)品，共計(jì)16種樣品至中國(guó)食品藥品檢定研究院進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)，檢測(cè)結(jié)果全部合格。這表明九芝堂美科的“人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞”產(chǎn)品在基本生物學(xué)屬性、微生物學(xué)安全性、生物學(xué)安全性、生物學(xué)有效性方面已達(dá)到國(guó)家要求的臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。

九芝堂美科充分發(fā)揮先鋒企業(yè)的引領(lǐng)作用，基于核心的干細(xì)胞新藥工藝開(kāi)發(fā)能力、規(guī)模化生產(chǎn)能力與質(zhì)控檢測(cè)服務(wù)能力，搭建干細(xì)胞CQDMO（Contract Quality, Development and Manufacturing Organization，CQDMO）服務(wù)平臺(tái)，為產(chǎn)業(yè)相關(guān)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)提供CQDMO一站式全流程服務(wù)，包括干細(xì)胞建庫(kù)、工藝開(kāi)發(fā)、方法學(xué)開(kāi)發(fā)與確認(rèn)、注冊(cè)申報(bào)等，滿足干細(xì)胞相關(guān)企業(yè)從早期研發(fā)、研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（(Investigator Initiated Trials， IIT ），到新藥臨床試驗(yàn)（Investigational New Drug，IND）、商業(yè)化生產(chǎn)的要求，更加高效地推進(jìn)干細(xì)胞新藥的研發(fā)進(jìn)展與上市進(jìn)程。

“萬(wàn)丈高樓平地起，一磚一瓦皆根基”，藥品生產(chǎn)不能投機(jī)取巧，更不能閉門(mén)造車(chē)。九芝堂美科希望借助其CQDMO服務(wù)平臺(tái)，不僅為干細(xì)胞企業(yè)提供滿足中美申報(bào)要求的GMP廠地、專業(yè)的人員團(tuán)隊(duì)及完善的質(zhì)量管理體系，更基于自身經(jīng)驗(yàn)提供專業(yè)的指導(dǎo)，如生產(chǎn)策略的制定、質(zhì)控方法學(xué)的開(kāi)發(fā)與注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備等，與行業(yè)同仁攜手共進(jìn)、合作共贏，共同推動(dòng)我國(guó)干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展和進(jìn)步。

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